Die Food and Drug Administration genehmigte am Donnerstag ein Experiment für ALS, eine schwere Therapiebehandlung, die Lähmungen und Todestherapie verursacht, trotz Fragen zur Wirksamkeit.
Die Behandlung wurde vor etwa einem Jahrzehnt von zwei College-Studenten genehmigt, obwohl Analysen der FDA-Gutachter zu dem Schluss kamen, dass es noch keine ausreichenden Beweise dafür gab, dass das Medikament den Patienten helfen könnte, länger zu leben oder die Rate zu verlangsamen, mit der sie Funktionen wie Muskelkontrolle verlieren. Sprechen oder Atmen ohne Hilfe. Dennoch beschloss die Behörde, dem Medikament grünes Licht zu geben, ohne zwei Jahre auf die Ergebnisse einer großen klinischen Studie zu warten, und verwies auf Daten, die zeigen, dass die Behandlung sicher ist, und auf die Verzweiflung von Patienten mit einer Krankheit, die häufig innerhalb von zwei bis fünf Jahren zum Tod führt.
Das Medikament mit dem wissenschaftlichen Namen AMX0035 wird als Relyvrio vermarktet.
In einem zusammenfassenden Memorandum über das Medikament schrieb die FDA, dass es „eine Restunsicherheit über den Nachweis der Wirksamkeit“ gebe, dass aber „angesichts der ernsten und lebensbedrohlichen Natur von ALS und des erheblichen ungedeckten Bedarfs dieses Maß an Unsicherheit in dieser Hinsicht akzeptabel ist Beispiel.“ In dem Memorandum heißt es auch, dass die Vorteile die Risiken überwiegen, da die Behandlung „ohne signifikante Sicherheitssignale zur Besorgnis“ erfolgt.
Die Zulassung folgt einer leidenschaftlichen Kampagne von Patienten und Interessengruppen. Darüber hinaus hatten Ärzte, die ALS-Patienten behandeln, die Zulassung in einem Schreiben an die FDA und Zeugenaussagen und Zeugenaussagen vor einem Beratungsausschuss der FDA gefordert.
„In Ihrem schwierigen Job wird es immer die Möglichkeit geben, einen Fehler zu machen; es kommt darauf an, welchen Fehler man lieber machen würde“, testete Dr. Richard Bedlack, Direktor der ALS-Klinik an der Duke University, diesen Monat. „AMX0035 zu genehmigen und in zwei Jahren herauszufinden, dass es nicht funktioniert – ich bezweifle, dass viele sehr wütend sein werden, weil Menschen mit ALS im Jahr 2022 etwas ausprobieren mussten, das sicher war und vielversprechend erschien.“
Aber er fügte hinzu: „Können Sie sich den Fehler vorstellen, nein zu sagen und dann in zwei Jahren bestätigende Beweise dafür zu erhalten, dass dies wirklich funktioniert hat? Und zu erkennen, dass all diese Patienten viel stärker behindert oder sogar tot waren, als sie es nicht sein mussten? Ich weiß nicht, wie du mit dir leben kannst, wenn du diesen Fehler machst.“
ALS oder Amyotrophe Lateralsklerose, auch Lou-Gehrig-Krankheit genannt, wird jedes Jahr weltweit bei etwa 6.000 Menschen diagnostiziert. In den Vereinigten Staaten gibt es nur zwei weitere zugelassene ALS-Medikamente: Riluzol, das 1995 zugelassen wurde und das Überleben um mehrere Monate verlängern kann, und Edaravon, das 2017 zugelassen wurde und das Fortschreiten um etwa 33 Prozent verlangsamen kann.
Relyvrio wurde von Justin Klee und Joshua Cohen konzipiert, als sie Studenten an der Brown University waren. Sie schlugen vor, dass die Kombination von Taurusodiol, einem Nahrungsergänzungsmittel, das manchmal zur Regulierung von Leberenzymen verwendet wird, und Natriumphenylbutyrat, einem Medikament für eine pädiatrische Harnstoffstörung, Neuronen im Gehirn vor Schäden bei Krankheiten wie ALS schützen könnte, indem es die Funktionsstörung von zwei Strukturen in Zellen verhindert: Mitochondrien und das endoplasmatische Retikulum. Später gründeten sie ein kleines Unternehmen in Massachusetts, Amylyx Pharmaceuticals.
Als die Patienten von der Verbindung erfuhren, begannen einige, die Inhaltsstoffe selbst von Amazon und anderen Quellen zu beziehen. Im Juni war Kanada das erste Land, das die Behandlung unter einer besonderen Bedingung genehmigte, die Amylyx dazu verpflichtete, später bessere Beweise dafür vorzulegen, dass es funktionierte. Interessengruppen sagten voraus, dass einige amerikanische Patienten es in Kanada suchen würden, wo es als Albrioza vermarktet wird, wenn die FDA es nicht genehmigt.
Amylyx hat nicht sofort gesagt, welchen Preis es für die Behandlung in den Vereinigten Staaten in Betracht zieht, und hat gesagt, dass der Preis in Kanada noch ausgehandelt wird.
„Das Ziel von Amylyx ist, dass jede Person, die für Relyvrio in Frage kommt, so schnell und effizient wie möglich Zugang erhält, da wir wissen, dass Menschen mit ALS und ihre Familien keine Zeit zum Warten haben“, sagte das Unternehmen in einer Erklärung nach der FDA-Ankündigung.
Das Medikament, ein bitter schmeckendes Pulver, das mit Wasser gemischt und entweder getrunken oder durch eine Magensonde eingenommen wird, ging einen ungewöhnlichen und umstrittenen Weg bis zur Zulassung. Die FDA verlangt in der Regel zwei überzeugende klinische Studien, normalerweise Phase-3-Studien, die größer und umfassender sind als Phase-2-Studien. Bei schweren Krankheiten mit wenigen Behandlungen kann die Agentur eine Studie plus zusätzliche Bestätigungsdaten akzeptieren.
Für Relyvrio stammen die Daten nur aus einer Phase-2-Studie, in der 137 Patienten entweder das Medikament oder ein Placebo einnahmen, sowie aus einer Verlängerungsstudie, die einige Patienten nach dem Ende der Studie begleitete, als sie das Medikament wissentlich einnahmen.
An der Phase-2-Studie nahmen Patienten teil, von denen angenommen wurde, dass sie eine schnell fortschreitende Krankheit haben. Zwei Drittel der Teilnehmer erhielten Relyvrio. Über 24 Wochen erlebten sie einen um 25 Prozent langsameren Rückgang als die Teilnehmer, die ein Placebo erhielten – ein Rückgang um 2,32 Punkte weniger auf einer 48-Punkte-ALS-Skala, die 12 körperliche Fähigkeiten bewertet, darunter Gehen, Sprechen, Schlucken, Anziehen, Handschrift und Atmung.
An der offenen Verlängerungsstudie nahmen 90 dieser Patienten teil, darunter 34 aus der Placebogruppe, die mit der Einnahme des Medikaments etwa sieben Monate nach denen begannen, die es von Anfang an erhielten. Patienten, die die Behandlung am längsten erhielten, hatten im Median etwa 6,5 Monate mehr Zeit, bevor sie ins Krankenhaus eingeliefert, an ein Beatmungsgerät angeschlossen wurden oder starben, berichtete Amylyx. Die Forscher veröffentlichten später eine weitere Analyse, die einen zusätzlichen Nutzen nahelegte.
Die FDA empfahl zunächst, dass Amylyx erst nach Abschluss der Phase-3-Studie im Jahr 2024 eine Zulassung beantragen sollte.
ALS-Interessenvertretungen setzten sich vehement dafür ein, die FDA davon zu überzeugen, es noch einmal zu überdenken, insbesondere nach der umstrittenen Zulassung des Alzheimer-Medikaments Aduhelm durch die Behörde im vergangenen Jahr, obwohl Zweifel an der Wirksamkeit bestanden. Bald darauf begannen FDA-Beamte vorzuschlagen, dass Amylyx einen Antrag auf Zulassung unter Verwendung vorhandener Daten stellen sollte.
Im März stimmte ein Ausschuss unabhängiger Berater der FDA mit knapper Mehrheit, dass sich die Behandlung noch nicht als wirksam erwiesen habe, eine Schlussfolgerung, zu der auch die Gutachter der FDA kamen. Die Agentur erlaubte Amylyx dann, weitere Daten einzureichen, und unternahm den ungewöhnlichen Schritt, eine zweite Sitzung des unabhängigen Beratungsausschusses am 7. September anzuberaumen. In einem dort vorgelegten Bericht sagten Prüfer der Agentur, dass sie die neuen Daten ebenfalls für unzureichend hielten.
Aber Dr. Billy Dunn, Direktor des Büros für Neurowissenschaften der FDA, sagte dem Beratungsausschuss, dass „obwohl einige vernünftigerweise argumentieren könnten, dass derzeit keine wesentlichen Beweise vorliegen“, um die Zulassung zu rechtfertigen, die Behörde „die größtmögliche Flexibilität“ ausüben sollte, indem sie auch die Schwere der Krankheit und der Mangel an verfügbaren Behandlungen.
Dr. Dunn stellte dem Unternehmen eine Frage: Wenn die Behandlung jetzt zugelassen würde und sich in der Phase-3-Studie als unwirksam herausstellte, würde Amylyx sie freiwillig vom Markt nehmen und der Behörde einen langwierigen Rückrufprozess ersparen? Herr Klee sagte, das Unternehmen würde.
Dieses Engagement von Amylyx sowie emotionale Aussagen von Patienten und Ärzten überzeugten mehr Mitglieder des Beratungsausschusses bei der Septembersitzung, bei der die Zustimmung mit sieben zu zwei Stimmen ausfiel.
Einer derjenigen, die gegen die Zulassung gestimmt haben, Dr. Kenneth Fischbeck, angesehener Forscher der National Institutes of Health, sagte, das Unternehmen könne Patienten die Therapie kostenlos zur Verfügung stellen, während es auf bessere Beweise warte, aber „Ich glaube nicht, dass es den Standard erfüllt von Beweisen, um es ihnen zu ermöglichen, das Medikament zu verkaufen “
Mark Weston, ein Mitglied des Beratungsausschusses, der an ALS leidet, sagte, er sei enttäuscht, dass die neuen Informationen, die das Unternehmen präsentiert habe, nicht aussagekräftiger seien. „Ich hatte mir mehr erhofft“, sagte er. Aber Herr Weston, der früher in der Sitzung ALS-Patienten nannte, die seit der Anhörung im März gestorben waren, sagte, er habe für die Genehmigung gestimmt, weil „ich meine Gedanken darüber nicht von meinen Gedanken über den ungedeckten Bedarf trennen kann“.
Dieser Bedarf an Behandlungen war die überwältigende Botschaft der getesteten Patienten. „Anstatt zu denken, dass Sie mich beschützen, möchte ich, dass Sie die Genehmigung empfehlen, damit ich die Chance habe zu leben“, sagte Brian Wallach, 41, Mitbegründer von „I AM ALS“, einer Interessenvertretung, die meist von einem gelesen wurde Freund, weil ALS seine Sprachfähigkeit zutiefst geschädigt hat.
Gregory Canter, einer der Teilnehmer der klinischen Studie, sagte, dass „sich die Rate meiner funktionellen Verschlechterung erheblich verlangsamt hat“, seit ich vor über drei Jahren mit dem Medikament begonnen habe.
„ALS ist der Keller; das bringt uns die Treppe hinauf“, sagte Mr. Canter. „Es wird uns nicht allein an die Spitze bringen, aber jeder Schritt nach oben ist wichtig, um uns in die richtige Richtung zu weisen.“
Calaneet Balas, Präsident und Geschäftsführer der ALS Association, sagte in einer Erklärung, dass die Entscheidung der FDA „ein Sieg für die gesamte ALS-Gemeinschaft war, die zusammengekommen ist, um sich für eine frühzeitige Zulassung von AMX0035 einzusetzen“. Der Verband und andere Interessengruppen trafen sich mit FDA-Beamten, reichten eine Petition mit über 50.000 Unterschriften ein und organisierten eine Kampagne, die über 13.000 E-Mails an die Agentur generierte.
Die ALS Association steuerte 2,2 Millionen US-Dollar zur Entwicklung und Untersuchung von AMX0035 bei, wobei sie Gelder verwendete, die im Rahmen der Ice Bucket Challenge 2014 gesammelt wurden. Amylyx erklärte sich bereit, den Verkauf des Medikaments zu verwenden, um 150 Prozent des Zuschusses der Vereinigung zurückzuzahlen, um weitere Forschung zu finanzieren.
Die New York Times
