Alzheimer-Medikament kann einigen Patienten zugute kommen, wie neue Daten zeigen
Die mit Spannung erwarteten Ergebnisse einer klinischen Studie mit einem experimentellen Alzheimer-Medikament deuten darauf hin, dass die Behandlung den kognitiven Rückgang bei Menschen in den frühen Stadien der Krankheit etwas verlangsamte, aber bei einigen Patienten auch zu Hirnschwellungen oder Hirnblutungen führte.
Die neuen Daten, die am Dienstagabend veröffentlicht wurden, boten den ersten detaillierten Einblick in die Wirkung des Medikaments Lecanemab und kommen zwei Monate, nachdem seine Hersteller Eisai und Biogen mit der Ankündigung, dass das Medikament positive Ergebnisse gezeigt hatte, für Aufregung gesorgt hatten.
Alzheimer-Experten sagten, die neuen Informationen zeigten Grund zu Optimismus und Vorsicht.
„Der Vorteil ist real; ebenso die Risiken“, sagte Dr. Jason Karlawish, Co-Direktor des Penn Memory Center der University of Pennsylvania, der nicht an der Forschung beteiligt war.
Ein im New England Journal of Medicine veröffentlichter Bericht über die Ergebnisse besagt, dass Lecanemab über 18 Monate „zu einem mäßig geringeren Rückgang der Wahrnehmungs- und Funktionsmessungen führte“ im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten. Dennoch kam die Studie mit fast 1.800 Patienten mit leichten Symptomen, die von den Unternehmen finanziert und von Eisai-Wissenschaftlern mitverfasst wurde, zu dem Schluss, dass „längere Studien gerechtfertigt sind, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Lecanemab bei früher Alzheimer-Krankheit zu bestimmen“.
Die erste Ankündigung der Unternehmen im September hatte ihre Aktienkurse in die Höhe getrieben, da der Bereich der Alzheimer-Medikamentenentwicklung von jahrelangen Misserfolgen geprägt war.
Es folgten auch monatelange Kontroversen über die Entscheidung der Food and Drug Administration im vergangenen Jahr, ein weiteres Alzheimer-Medikament, Aduhelm, ebenfalls von Biogen hergestellt, zuzulassen, trotz Studien, die nicht bewiesen, dass die Behandlung funktionierte und zeigte, dass sie erhebliche Sicherheitsrisiken birgt. Nachdem Medicare beschlossen hatte, die Deckung von Aduhelm unter Berufung auf Risiken und unklaren Nutzen stark einzuschränken, wurde das teure Medikament im Wesentlichen vom Markt ausgeschlossen.
Wie Aduhelm ist Lecanemab, das alle zwei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wird, ein monoklonaler Antikörper, der auf ein Protein, Amyloid, abzielt, das sich im Gehirn von Menschen mit Alzheimer zu Plaques verklumpt. Jahrelange Versuche mit verschiedenen Anti-Amyloid-Verbindungen haben nicht schlüssig gezeigt, dass die Klärung oder Reduzierung des Proteinspiegels bei Gedächtnis- oder Denkproblemen der Patienten helfen kann. Anfang dieses Monats zeigte ein anderer monoklonaler Anti-Amyloid-Antikörper, Gantenerumab, hergestellt von Roche und Genentech, keinen kognitiven Nutzen.
Diese Vorgeschichte verleiht der Lecanemab-Studie zusätzliche Bedeutung und markiert das erste Mal, dass der Angriff auf Amyloid eindeutig mit einer langsameren Rate des kognitiven Verfalls korreliert, sagen Experten. Da die Rate jedoch nicht dramatisch langsamer war, stellten mehrere Ärzte, die Alzheimer behandeln, die Frage, ob die Wirkung für Patienten oder ihre Familien spürbar wäre.
Die klinische Studie ergab, dass Patienten, die Lecanemab erhielten, nach 18 Monaten um 27 Prozent langsamer abnahmen – ein Unterschied von 0,45 Punkten auf einer kognitiven 18-Punkte-Skala.
„Die klare Frage ist, was dieser kleine Nutzen im Hinblick auf eine sinnvolle Veränderung für Patienten und Pflegekräfte bedeutet“, sagte Dr. Kristine Yaffe, Professorin für Neurologie und Psychiatrie an der University of California in San Francisco, die nicht an der Studie beteiligt war . „Und wie können wir das mit erheblichen Sicherheitsrisiken, der Notwendigkeit häufiger Infusionen und „zweifellos hohen finanziellen Kosten“ in Einklang bringen“, sagte sie.
Dr. Madhav Thambisetty, Neurologe und leitender Forscher am National Institute on Aging, sagte: „Aus der Sicht eines Wissenschaftlers ist es aufregend, dass eine experimentelle Behandlung, die auf Amyloid im Gehirn bei der Alzheimer-Krankheit abzielt, den kognitiven Verfall zu verlangsamen scheint.“
Aber Dr. Thambisetty, der nicht im Namen der Bundesagentur für Alterung sprach, fügte hinzu: „Aus der Sicht eines Arztes, der Alzheimer-Patienten betreut, liegt der Unterschied zwischen Lecanemab und Placebo weit unter dem, was als klinisch sinnvolle Behandlung angesehen wird Wirkung.“
Etwa sechs Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten und etwa 30 Millionen weltweit leiden an Alzheimer, eine Zahl, die sich bis 2050 voraussichtlich verdoppeln wird. Lecanemab wurde an Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder Alzheimer im Frühstadium getestet, deren Gehirne einen höheren Amyloidspiegel als normal aufwiesen – eine Beschreibung, die auf etwa 1,5 Millionen Amerikaner zutrifft.
Die FDA wird voraussichtlich bis zum 6. Januar entscheiden, ob sie Lecanemab die Art der Zulassung erteilt, die sie Aduhelm erteilt hat – eine Bezeichnung namens „beschleunigte Zulassung“, die Arzneimitteln mit ungewissem Nutzen verliehen werden kann, wenn sie für schwere Krankheiten mit wenigen Behandlungen und Attacken bestimmt sind ein biologisches Element der Krankheit. Bei einer beschleunigten Zulassung müssen Unternehmen weitere Studien durchführen, um zu beweisen, ob das Medikament wirkt.
Eisai, das seine Daten am Dienstagabend auf einer Konferenz in San Francisco präsentierte, sagte, es werde die neuen Informationen nutzen, um Anfang nächsten Jahres die vollständige Genehmigung zu beantragen, falls die Januar-Entscheidung positiv ausfällt.
„Während die Vorhersage lautet, dass die FDA Lecanemab genehmigen wird, gibt es Sicherheitsprobleme“, sagte Dr. Sam Gandy, ein Alzheimer-Kliniker, der Direktor des Mount Sinai Center for Cognitive Health ist und nicht an der Studie beteiligt war.
Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Lecanemab – zumindest für einige Arten von Patienten, insbesondere diejenigen, die Blutverdünner einnehmen – wurden kürzlich durch Nachrichten über den Tod von zwei Patienten mit Hirnschwellungen und Hirnblutungen angeheizt. Schwellungen und Blutungen sind bekannte Nebenwirkungen mehrerer Anti-Amyloid-Medikamente. Wenn Lecanemab für Menschen, die Blutverdünner einnehmen, als unsicher eingestuft wird, könnten Zehntausende von Patienten ausgeschlossen werden.
Die am Dienstag veröffentlichte Studie berichtete über sechs Todesfälle unter den 898 Lecanemab-Patienten der Studie und sieben Todesfälle unter den 897 Patienten, die Placebo erhielten. Die Autoren schrieben, dass keine Todesfälle im Zusammenhang mit Lecanemab oder mit Hirnschwellungen oder -blutungen auftraten.
Die beiden kürzlich gemeldeten Todesfälle traten nach dem 18-monatigen randomisierten Teil der Studie auf, sodass die Todesfälle dieser Studienteilnehmer nicht in die Studie aufgenommen wurden und es nicht bekannt ist, ob diese Patienten während dieser Zeit Lecanemab oder Placebo erhielten. Aber nach den 18 Monaten entschieden sich beide Patienten für die Behandlung mit Lecanemab in einer offenen Verlängerungsstudie.
Die Patienten, über deren Fälle von der Zeitschrift Science und STAT berichtet wurde, hatten andere medizinische Komplikationen. Ein Fall betraf eine 65-jährige Frau, die einen schweren Schlaganfall erlitt und nach Erhalt einer Standardbehandlung gegen Schlaganfall-bedingte Blutgerinnsel Hirnblutungen erlitt und wenige Tage später verstarb. Ein Neuropathologe, der auf Wunsch des Mannes der Frau eine Autopsie durchführte, sagte der Zeitschrift, dass Lecanemab wahrscheinlich ihre Blutgefäße schwächte und sie anfällig für das Platzen machte, als sie die Blutgerinnungsbehandlung erhielt.
Der andere Fall betraf einen Mann Ende 80, der wegen einer Herzerkrankung Blutverdünner einnahm und kurz vor seinem Tod auch Stürze und Minischlag-ähnliche Ereignisse erlitten hatte.
In einer Erklärung sagte Eisai unter Berufung auf andere Erkrankungen und blutverdünnende Medikamente der Patienten: „Es ist Eisais Einschätzung, dass die Todesfälle nicht auf Lecanemab zurückgeführt werden können.“ Das Unternehmen sagte, dass in den randomisierten und offenen Phasen der Studie die Gesamtrate der Todesfälle mit schweren Hirnblutungen 0,1 Prozent für Patienten sowohl in der Lecanemab- als auch in der Placebo-Gruppe betrug.
Dr. Thambisetty sagte, dass die beiden Todesfälle die Fragen zu den Sicherheitsproblemen von Lecanemab „in der realen klinischen Praxis, in der Patienten im Gegensatz zu sorgfältig ausgewählten Patienten in klinischen Studien wahrscheinlich kränker sind und an mehreren anderen Erkrankungen leiden, ergänzen“.
Die Daten zu Lecanemab, das laut Dr. Gandy eine andere Form von Amyloid angreift als zuvor getestete Medikamente, zeigten jedoch deutlich geringere Schwellungs- und Blutungsraten als bei Aduhelm.
Fast 13 Prozent der Patienten, die Lecanemab erhielten, erlitten eine Gehirnschwellung, die in den meisten Fällen leicht oder mäßig war, während weniger als 2 Prozent der Patienten, die das Placebo erhielten, eine solche Schwellung hatten, berichtete die Studie. Die meisten Gehirnschwellungen verursachten keine Symptome und bildeten sich im Allgemeinen innerhalb weniger Monate zurück. Etwa 17 Prozent der Lecanemab-Patienten erlitten Hirnblutungen, verglichen mit 9 Prozent der Patienten, die das Placebo erhielten. Das häufigste Symptom von Hirnblutungen war Schwindel, so die Studie.
Die Autoren berichteten, dass „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“ bei 14 Prozent der Lecanemab-Patienten und 11 Prozent der Placebo-Patienten auftraten. Fast 7 Prozent der Lecanemab-Patienten brachen die Studie wegen negativer Nebenwirkungen ab, mehr als doppelt so viel wie der Prozentsatz der Placebo-Empfänger, die die Studie abbrachen. Bei mehr als einem Viertel der Lecanemab-Patienten traten infusionsbedingte Nebenwirkungen auf, darunter Fieber und grippeähnliche Symptome, normalerweise bei der ersten Dosis. Ein viel kleinerer Prozentsatz der Placebo-Patienten erlebte diese Reaktionen, fand die Studie.
Das wichtigste positive Ergebnis der Studie war, dass Lecanemab-Patienten kognitiv um 1,21 Punkte zurückgingen, während Patienten, die Placebo erhielten, um 1,66 Punkte auf der 18-Punkte-Skala abnahmen, die Funktionen wie Gedächtnis, Problemlösung und tägliche Aktivitäten durch Interviews mit Patienten und Pflegekräften bewertet .
Dieses Ergebnis wurde durch sekundäre Maßnahmen in der Studie gestützt, darunter drei weitere kognitive Tests, die die Möglichkeit untermauern, dass das Medikament eine echte Wirkung hat, sagten Experten. Darüber hinaus zeigten die Patienten bei allen Messungen mehrere Monate nach Beginn der Behandlung mit Lecanemab einen langsameren Rückgang, und das Tempo verlangsamte sich während der 18-monatigen Studie weiter.
Die Studie bemühte sich, mehr farbige Teilnehmer einzubeziehen, als normalerweise in Alzheimer-Studien aufgenommen wurden. Etwa 25 Prozent der Teilnehmer an der Studie in den Vereinigten Staaten waren Schwarze oder Hispanoamerikaner, berichtete die Studie. Es ermöglichte auch die Teilnahme von Menschen mit verschiedenen Erkrankungen, darunter Bluthochdruck, Diabetes, Herzerkrankungen, Fettleibigkeit und Nierenerkrankungen.
Experten stellten fest, dass aufgrund der sorgfältigen Überwachung von Patienten in Studien die Auswirkungen auf die Allgemeinbevölkerung von Alzheimer-Patienten schwerer vorhersehbar sein können.
Dr. Yaffe sagte, dass „von allen Amyloid-Antikörper-Studien diese am deutlichsten positiv und überzeugend erscheint“, was, fügte sie hinzu, als „gute Nachricht insgesamt für das Gebiet“ angesehen werden kann.
Bei „realen“ Patienten mit einer vielfältigeren Alzheimer-Pathologie „wird die Wirkung höchstwahrscheinlich noch geringer sein“, sagte sie und fügte hinzu: „Ich frage mich, ob es einige Leute gibt, die wirklich davon profitieren, aber diese Studie kann es nicht sagen.“
Die New York Times